扩张型心肌病DCM遗传咨询

文章来源:肥厚性心肌病   发布时间:2022-3-11 10:22:51   点击数:
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别名:家族性扩张型心肌病,FCD,特发性扩张型心肌病,IDC

来源:贺林主编.今日遗传咨询.,人民卫生出版社

整理:出生缺陷咨询工作站

日期:年10月9日

遗传方式

家族性扩张型心肌病(FCD)可以为常染色体显性、常染色体隐性或X连锁遗传。80%-90%的FDC为常染色体显性遗传;X连锁遗传占5%-10%;常染色体隐性遗传相对少见。早期发病的患者及其家庭,往往为常染色体隐性遗传。此外,早期发病者也可由常染色体显性遗传的扩张型心肌病(DCM)相关基因突变引起。

虽然线粒体遗传也参与FDC发病,但此类患者在临床表现及发病年龄变异度大,且通常是综合征型的。

家族成员的风险-常染色体显性遗传DCM

先证者的父母

常染色体显性遗传的患者通常父母有一方发病。此外,常染色体显性DCM的先证者也可能是由新发基因突变引起的,但目前比例尚不清楚。通过对先证者父母进行心血管系统评估,可能会发现其中一个存在之前未能诊断出的异常,或临床表现比较轻,之前未引起重视。比如在超声心动图上发现诊断DCM的证据,但尚没有心力衰竭的临床症状。在一些病例中,父母双方可能同时存在DCM相关的致病性基因突变。先证者的致病基因可能来自父母之一或双方父母。

需要注意的是,尽管许多人诊断为常染色体显性特发性扩张型心肌病(IDC)/FDC,同时父母也有受累,但仍可能不存在相关家族史。原因可能是家庭成员未能认识到患有疾病、父母在出现症状之前早逝或者受携带致病基因的父母发病较晚。此外,如果先证者父母携带致病突变,但先证者未携带该突变,可能是其父母携带致病突变的体细胞嵌合体,且临床症状轻微。

先证者的同胞

先证者同胞的发病风险取决于父母的遗传状况,如果先证者的父母携带致病基因,则其同胞的发病风险为50%。由于不同突变的致病机制和外显率可能不同,所以无法对先证者同胞的发病年龄和严重程度作出预测。如果父母双方均携带致病基因,则先证者同胞有高达75%的机会遗传到一或两种与DCM相关的致病性基因突变。即使父母没有携带DCM致病基因的征兆,先证者的同胞患病风险仍然高于一般人群,但目前尚无法精确预测。对于先证者同胞的评估方法请参见相关部分。如果在父母的白细胞的DNA中没有检测到存在于先证者的致病突变,则其同胞遗传该致病突变的风险相对较低,但考虑到其父母可能为生殖细胞嵌合体,致病风险仍无法完全排除。此外,还有一种罕见的情况,先证者双亲并未携带先证者的致病突变,但有父母一方或双方在心血管检查中确诊为无症状的DCM。在这种情况下,先证者同胞患病的风险高达50%,因为受累的父母可能存在与先证者不同的致病突变。

先证者的子女

常染色体显性DCM患者的每个孩子均有至少50%的机会遗传父母的致病突变。由于不同突变的致病机制和外显率可能不同,所以无法对先证者子女的发病年龄和严重程度作出预测。

家族成员的风险-常染色体隐性遗传DCM

先证者的父母

先证者的父母必然是杂合子,携带一种致病突变。携带者没有症状,无发病的风险。

先证者的同胞

每一个先证者的同胞都有25%的概率同时遗传两个致病性突变,从而存在患DCM的风险,有50%的概率成为无症状的携带者,25%的概率不遗传任何致病突变,既不会发病也不是携带者。

先证者的子女

除非先证者与同样的患者或携带者结婚,否则他或她的后代只是致病突变的携带者.

家族成员的风险-由DMD或TAZ基因突变导致的非综合征X连锁遗传DCM

先证者的父母

受累男性的父亲不会患有DCM,也不会是DMD或TAZ致病基因的杂合子。在一个家庭中,如果有多名患者,男性患者的母亲必然是杂合子,携带致病基因。值得注意的是,一名女性有超过一个以上患病的孩子,而没有其他患病的亲属,如果在其白细胞DNA中不能检测到DMD或TAZ致病突变,则该女性应为生殖细胞嵌合体。如果家庭中只有一名男性患者(即单纯型),其母亲的遗传状态有以下几种可能性:①该患者为新发突变,他的母亲不是携带者。②患者母亲有新的突变基因,包括“生殖细胞突变”,该突变出现在怀孕期间,存在于她身体的每一个细胞中;或者为只存在于她的一些生殖细胞中的“生殖细胞嵌合体”。③患者母亲是与DCM相关的致病突变的携带者(杂合子),但未将致病突变传递给其他后代或其他后代尚未出现症状。

先证者的同胞

先证者同胞的患病风险取决于母亲的遗传状况。如果先证者的母亲携带DMD或TAZ的致病突变,每次妊娠遗传该突变的概率为50%。遗传致病突变的男性将会发病,女性将会是杂合子,未必一定会发病。先证者是一个单纯型病例(即一个家庭中仅此1例),如果在母亲的白细胞DNA中不能检测到DMD或TAZ致病突变,则其母亲有可能为生殖细胞嵌合体,那么先证者同胞的患病风险很低,但仍高于一般人群。

先证者的子女

患病的男性会将DMD或TAZ致病突变以杂合子的形式传递给他们所有的女儿。儿子均正常。

先证者的其他家庭成员

先证者的姨母有可能成为DMD或TAZ致病突变的杂合子,而姨母的后代,根据他们的性别,可能会是杂合子或患病。

杂合子(携带者)检测

如果DMD或TAZ致病突变已在先证者中被发现,那么为明确其遗传状况,对高危女性亲属进行分子基因检测是非常必要的。

遗传咨询相关问题

无症状的、不符合DCM诊断标准的高危亲属,若心脏检查结果异常,如出现左心室增大但收缩功能正常,射血分数减低但左心室大小正常,超声心动图正常但有明显的传导系统疾病和/或心律失常等情况,在排除其他原因导致的心脏异常后,则考虑其处于DCM的早期阶段。这样的结果会使家庭风险评估和管理/监测变得更加复杂。

通过分子遗传学检测明确了家族中特定的致病突变后,需对存在DCM发病风险但目前尚无症状的成人亲属进行检测。这种测试应该在正式的基因咨询机构进行,但并不能预测发病年龄、症状的严重程度、症状类型或进展的速度。且上述测试为预测性而非诊断性。

年龄小于18岁的无症状个体也需要进行分子遗传学检测,因为DCM的发病情况是高度可变的,甚至可在婴儿和儿童时期发病。目前已经有早期发病逐渐进展的DCM家庭的文献报道。基因检测有助于识别高危儿童,及早诊断和治疗,能有效预防疾病的发展,提高患儿的生存率和生活质量。在早期发病逐渐进展的DCM的家庭中,一旦明确家族性致病突变,需对高危亲属进行更严格的临床筛查,以早期发现那些无症状但临床检测异常的心血管疾病。在对存在成年发病风险的无症状未成年人进行上述基因测试时,可能会出现自我否定、基因歧视、对携带致病基因亲属的怨恨等风险,需根据未成年人的心理发育特点调整,但早期治疗的好处足以超过潜在的风险。具体情况,请参见国家遗传咨询协会关于成年发病的未成年人检测的立场声明(GeneticTestingofMinorsforAdult-OnsetConditions,参见

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